撰文／陳人輔博士　整理／編輯部　版面設計／P

神經退化性疾病如：阿茲海默症（Alzheimer's disease, AD）、帕金森氏症（Parkinson's disease, PD）、肌萎縮性脊髓側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）、多發性硬化症（multiple sclerosis, MS）以及急性中樞神經損傷（如：腦外傷與脊髓損傷），為現今全球重大的公共健康議題之一。這些疾病的共通特徵包括慢性神經元損失、神經炎症及血腦障壁（blood-brain barrier, BBB）功能障礙，導致不可逆的神經功能缺損與認知障礙。傳統藥物治療僅能緩解症狀，尚無有效阻止疾病進程的療法，因此，尋求具備組織再生的新型治療策略成為神經退化性疾病研究的首要目標。

 

間質幹細胞（mesenchymal stem cells, MSCs）因具備免疫調節與組織修復能力，經常被視為治療中樞神經疾病的候選細胞來源而加以研究。然而，細胞療法在神經學仍面臨多重挑戰，包括細胞趨化效率低、移入目標位置困難、腫瘤風險與倫理爭議等問題。近年來，許多研究將焦點轉向間質幹細胞所分泌的外泌體（exosomes）──一種具備生物活性的小型胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs），做為無細胞（cell-free）的新型治療模式。

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間質幹外泌體的生物特性

間質幹細胞所分泌的外泌體直徑約 30–150 nm，來自胞內多泡小體的出芽釋放至細胞外間質。這些小囊泡帶有豐富的細胞膜標誌（如：CD9、CD63、CD81）與分泌細胞的特有分子（如：CD44、CD73、CD90），並包覆著 miRNA、mRNA、生長因子類的蛋白質與脂質等多種功能性分子。相較於細胞本體，外泌體具有更佳的穩定性、生物相容性與穿透能力，特別是其能穿越血腦障壁（blood-brain barrier, BBB），有將包覆的分子有效運送至中樞神經系統損傷部位，進而調節神經發炎反應、促進神經細胞再生並改善神經功能。

 

外泌體不僅具備神經保護與抗發炎特性，更在多種神經退化疾病模式中展現具體療效。此外，它所具有的低免疫原性（low immunogenicity）與基因工程設計性，使其成為一種具有高度臨床轉譯潛力的生物製劑。

 

幹細胞外泌體在神經退化性疾病模式中的機制作用

神經發炎作用的抑制與微小膠細胞的活性調節

神經發炎程度被視為神經退化性疾病進程的重要指標之一。在阿茲海默症與腦創傷的病理模式中，間質外泌體會透過 miRNA 如：miR 146a、miR 216a-5p 以及 miR 21 等，抑制 TLR4/NF-κB、MAPK 與 NLRP3 等發炎路徑的活化，以降低促炎性細胞激素如 TNF-α、IL-6、IL-1β釋放，並促使微小膠細胞（microglia）由促發炎的M1 型轉為修復型 M2 型，降低神經損傷與細胞死亡。

在腦創傷模式中，間質外泌體能抑制 HMGB1/NF-κB 路徑，有效減少神經炎症反應與後續產生的動作障礙。亦有研究指出 miR 124-3p 可減少脊髓損傷中的 IRF5 表現，促進抗炎反應與神經修復。

 

神經細胞再生與軸突修復

外泌體亦被證實能在中樞神經系統損傷後促進神經細胞存活與再生突觸。在脊髓損傷模式中，間質外泌體經由傳遞 miR 125a 與 miR 124-3p 等片段，可調控神經元內部的內質網壓力（ER stress）與髓鞘再生因子，提升軸突再生與神經功能恢復。其他研究顯示其可透過調控 Sp1、FTO-ATM 與 Wnt5a-LRP1 路徑，增進神經可塑性與多巴胺神經元的穩定性，在帕金森氏症疾病模式具有潛在療效。

 

促進血管生成與血腦障壁穩定

在缺血性腦中風疾病模式中，間質幹細胞外泌體可透過傳遞 VEGF、Angiopoietin-1、TIMP-2 等蛋白質與核酸，促進新生血管生成、保護血腦障壁結構與恢復腦部微循環功能。這些效果有助於提升受損腦區的氧氣與營養供應，進一步支援神經元修復與突觸重建。

 

不同外泌體來源對神經退化疾病之療效

在不同的神經退化模式中，各種間質幹細胞所分泌的外泌體已知具備多面向的治療效益：

 

在多種動物疾病模式裡，皆可觀察到在給予間質幹細胞外泌體後，可抑制病灶區的免疫活性、降低發炎物質的堆積、防止神經細胞凋亡及重塑神經功能等特性，以下針對其中較為重要的研究發現進行更進一步詳述：

• 在阿茲海默症小鼠中，其能減少 Aβ 堆積與 tau 蛋白磷酸化，改善記憶力與行為測試表現。
• 在帕金森氏症疾病模式裡，透過調控神經保護因子表現，可保護黑質區多巴胺神經元存活。
• 在血管型失智症與多發性硬化症疾病模式中，可提升白質整合性與神經傳導效率。
• 脊髓側索硬化症疾病模式中的間質幹細胞外泌體治療亦顯示延緩肌萎縮進程、降低星狀膠細胞的活性，進而保護脊髓運動神經元。

 

MSC外泌體的臨床應用潛能與挑戰

外泌體相較於細胞療法具備明顯優勢，外泌體屬無細胞製劑，不涉及細胞移植風險，可避免異位分化或腫瘤生成問題，且移動趨化的效率和數量都較幹細胞高。外泌體的免疫原性低，適合異體使用，並可藉由設計包裹特定核酸或蛋白質以增強療效（如加以包裹BDNF等滋養因子）。

 

然而要將外泌體成功應用於臨床仍有許多挑戰待解決：首先是目前純化製程與品質控管標準尚未統一，目前常用的外泌體分離技術如超高速離心、密度梯度、使用純化試劑套組等，皆有產量不足、雜質干擾與萃取結果不穩定等問題。外泌體在藥物動力學（pharmacokinetics）與最佳給藥路徑目前也尚未完全掌握數據，研究顯示，靜脈注射後外泌體多聚集於肝脾等器官，進入腦部效率其實偏低，因此目前多傾向由鼻腔吸入或局部給藥，盡可能縮短循環路徑。而最難以克服的部分恐屬如何標準化不同細胞來源的外泌體（如骨髓、脂肪、臍帶間質幹細胞）與培養製程，以精準製造出所需的外泌體成分達成預期的治療效果這一課題，對外泌體的基礎研究尚有一哩路要走。

 

目前已有少數外泌體臨床試驗應用於自體免疫疾病與腎損傷等領域，未來有望擴及至阿茲海默症與帕金森氏症等中樞神經退化性疾病。對於間質幹細胞外泌體研究，下一階段應可聚焦於幾個未來研究方向，包含應建立 GMP 等級的外泌體製備流程與品質檢驗標準，規範外泌體產量、純度、功能活性與儲存穩定性等指標，以利大規模臨床應用；另外則是發展外泌體載體平台，透過 RNA 修飾、表面受體強化或磁性標定等方式，提升其趨向化效率與治療專一性，使其成為下一代精準醫學的強力工具。

 

參考文獻

Emerging role of MSC-derived exosome in neurodegeneration-associated conditions: a groundbreaking cell-free approach.

Yari H. et al., Stem Cell Research & Therapy 2022

 

陳人輔 博士

現任世勛國際生醫股份有限公司創辦人暨科研總監｜英國諾丁漢大學生物醫學博士｜國立陽明大學口腔生物所碩士｜致力於成人及胚胎幹細胞、再生醫學、幹細胞生長因子、美容再生醫學等相關領域進行研究與實際應用，曾於香港擔任亞太幹細胞研發副總及科技新報科學顧問